approfondimenti

La sindrome di Klinefelter (KS) rappresenta nel sesso maschile la principale causa di ipogonadismo ipergonadotropo e di infertilità su base genetica (cariotipo 47 XXY), con prevalenza media di 1:500-1000 [1]. La KS è largamente sotto-diagnosticata, probabilmente perché ancora poco riconosciuta dai clinici e anche per l’estrema eterogeneità clinica, che varia dal fenotipo classico (ipogonadismo ipergonadotropo, atrofia testicolare e infertilità) a un corteo di segni, sintomi e comorbilità extra-gonadiche, comprendenti disturbi neuro-cognitivi, cardio-vascolari, trombo-embolici, neoplastici, autoimmuni, metabolici e ossei. In particolare, alcuni autori hanno approfondito lo stato osseo nella KS, riscontrando una prevalenza di osteopenia nel 25-48% e di osteoporosi nel 6-15% dei soggetti affetti, con una prevalenza combinata delle due condizioni intorno al 40% [1,2]. Uno studio recente nei pazienti con KS ha, inoltre, evidenziato una prevalenza del 20% di fratture vertebrali e alterazioni del trabecular bone score, indipendentemente dai valori di densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) [3]. Tali alterazioni insorgono già in giovane età, con una fisiopatologia complessa, che comprende anche fattori extra-gonadici, ambientali e genetici [4]. Vediamo insieme quali sono i principali determinati della salute ossea nel maschio e la loro funzione.

Il testosterone è il principale fattore testicolare che influenza il metabolismo osseo, con effetto diretto su osteoblasti, osteoclasti e osteociti. L’ipogonadismo rappresenta, pertanto, la prima causa di osteoporosi secondaria maschile, come accade anche nella KS [4]. La terapia sostitutiva a lungo termine con testosterone (TRT) migliora prevalentemente la BMD a livello vertebrale e l’inizio precoce della TRT è associato a miglior quadro osseo. [4]. Tuttavia, la relazione tra quadro osseo e T in questi pazienti non è ancora completamente chiara. Ad esempio, le fratture da fragilità e i ridotti livelli di BMD hanno prevalenza simile nei pazienti con KS ipogonadici ed eugonadici e la TRT, anche se prolungata e adeguata, non normalizza la ridotta massa ossea nel paziente ipogonadico con KS [5] Nessuno studio, tuttavia, ha valutato l’effetto della TRT sulla riduzione del rischio fratturativo nei pazienti ipogonadici; pertanto, è ancora oggetto di intenso dibattito il contributo reale della TRT nel prevenire l’osteoporosi e l’insorgenza di fratture nei pazienti con KS.

Gli estrogeni derivano prevalentemente dall’azione dell’aromatasi sul T che ne permette la conversione. Nel sesso maschile gli estrogeni sono coinvolti nella regolazione del metabolismo osseo e correlano con i valori di BMD e con il rischio fratturativo [6]. Nei pazienti con KS i livelli di estradiolo sono generalmente normali-alti; tuttavia, sono stati riportati anche pazienti con livelli di estradiolo normali-bassi, che presentavano ridotti valori di BMD e maggiore perdita di componente ossea [7]. Questo aspetto fisiopatologico necessita di ulteriori studi, per meglio comprendere la relazione tra estrogeni e metabolismo osseo nel paziente con KS.

L’INSL3 è un ormone secreto dalle cellule di Leydig, i cui livelli sono proporzionali al numero e alla funzione di tali cellule, rappresentandone un marcatore perfetto di funzione e differenziamento, che si riduce con l’età e in presenza di patologia testicolare, come nella KS [4]. INSL3 ha un ruolo anabolico sull’osso, agendo a livello sia degli osteoblasti sia degli osteociti tramite il recettore RXFP2 [8]. In particolare, a livello osseo, INSL3 stimola la differenziazione e la proliferazione degli osteoblasti, la produzione di marcatori di neoformazione ossea, la mineralizzazione ossea e riduce la produzione di sclerostina [4]. Inoltre, ha un effetto anabolico anche a livello del muscolo scheletrico. Pertanto, un’alterazione del complesso INSL3/RXFP2 è associata a perdita di massa muscolare nei pazienti con ipogonadismo, in particolare nei pazienti con KS [9]. Valori di INSL3 cronicamente ridotti nei pazienti con KS possono rappresentare un importante determinante nella riduzione di BMD e contribuire all’efficacia parziale della sola TRT nel miglioramento dello stato osseo in questi pazienti. 

L’FSH a livello osseo stimola il riassorbimento osseo e inibisce la differenziazione degli osteoblasti [4]. Nei pazienti con KS i valori di FSH sono notoriamente aumentati e sembrerebbero avere un effetto negativo sul quadro osseo, soprattutto a livello lombare [10]. Infatti, in questi pazienti la BMD lombare è significativamente ridotta rispetto ai pazienti con ipogonadismo primario da altre cause: tale differenza potrebbe essere dovuta all’effetto di concentrazioni di FSH cronicamente elevate fin dalla pubertà.

La funzione e la sensibilità del recettore degli androgeni (AR) modulano gli effetti del T a livello osseo [2]. Nei pazienti con KS il gene AR, localizzato sul cromosoma X, è presente in duplice copia (47,XXY); pertanto, si verifica un’inattivazione casuale di un X, che contribuisce a modulare gli effetti del T a livello osseo. La sensibilità del recettore è, invece, correlata in maniera inversamente proporzionale alla lunghezza della tripletta CAG nel gene AR [4]. Nei pazienti con KS sono stati riportati diversi esiti clinici e diverse risposte alla TRT, a seconda della lunghezza di tale tripletta. Inoltre, in tali pazienti l’AR è espresso in maniera ridotta a livello periferico, fattore che potrebbe contribuire a spiegare ulteriormente l’inefficacia della TRT nel migliorare il quadro osseo in tale patologia.

Ben nota è l’importanza della vitamina D nel metabolismo osseo. La KS, in quanto testicolopatia primaria, si associa ad alterata sintesi non solo di T, ma anche degli altri ormoni prodotti dai testicoli, come INSL3 e vitamina D. Infatti, le cellule di Leydig esprimono CYP2R1, coinvolto nella 25-idrossilazione della vitamina D. Nel sesso maschile, il 50-60% della 25-OHD deriva dalla corretta funzione testicolare [8]. Questo spiega come il paziente con danno testicolare sia a maggior rischio di ipovitaminosi D, ridotta BMD e osteoporosi. I livelli di 25-OHD, al pari di INSL3, possono quindi rappresentare un marcatore di funzionamento delle cellule di Leydig, essendo ridotti nei pazienti con testicolopatia primaria, anche in presenza di ipogonadismo subclinico. I pazienti con KS presentano spesso ridotti livelli di 25-OH-D [11]. Inoltre, a parità di concentrazione di T, presentano BMD inferiore in presenza di bassi livelli di 25-OHD. Infine, nei pazienti con KS, la TRT associata a supplementazione con calcifediolo induce aumento maggiore della BMD e dello Z-score/T-scorelombare rispetto alla sola TRT [5].

La funzione ossea è strettamente condizionata dal muscolo scheletrico e dalla composizione corporea.  Inoltre, sia T sia INSL3 aumentano la massa e la forza muscolare [4]. A causa delle complesse interazioni endocrine che avvengono a livello muscolare (ruolo di miogenesi e di ipertrofia muscolare del T, ruolo anabolico e anti-atrofico di INSL3 a livello delle cellule muscolari, ruolo della vitamina D a livello muscolare), i pazienti con KS possono presentare riduzione della massa e della forza muscolare e del consumo massimo di ossigeno [4], fattori associati a riduzione di BMD e maggior rischio di osteoporosi. Studi recenti hanno anche messo in evidenza come nei pazienti con KS le fratture vertebrali siano associate ad alterazione della composizione corporea, in particolare riduzione della massa magra e aumento della massa grassa, indipendentemente dai livelli di T [3].

BIBLIOGRAFIA

[1] Zitzmann M, Aksglaede L, Corona G, et al. European Academy of Andrology guidelines on Klinefelter syndrome. Andrology 2021, 9: 145-67.

[2] Ferlin A, Schipilliti M, Di Mambro A, et al. Osteoporosis in Klinefelter’s syndrome. Mol Hum Reprod 2010, 16:402-10.

[3] Vena W, Carrone F, Delbarba A, et al. Body composition, trabecular bone score and vertebral fractures in subjects with Klinefelter syndrome. J Endocrinol Invest 2023, 46: 297-304.

[4] Grande G, Graziani A, Di Mambro A, et al. Osteoporosis and bone metabolism in patients with Klinefelter syndrome. Endocr Connect 2023, 12: e230058.

[5] Ferlin A, Selice R, Di Mambro A, et al. Role of vitamin D levels and vitamin D supplementation on bone mineral density in Klinefelter syndrome. Osteoporos Int 2015, 26: 2193-202.

[6] Vandenput L, Lorentzon M, Sundh D, et al. Serum estradiol levels are inversely associated with cortical porosity in older men. J Clin Endocrinol Metab 2014, 99: E1322-6.

[7] Stepan JJ, Burckhardt P, Hána V. The effects of three-month intravenous ibandronate on bone mineral density and bone remodeling in Klinefelter’s syndrome: the influence of vitamin D deficiency and hormonal status. Bone 2003, 33: 589-96.

[8] Porcelli T, Maffezzoni F, Pezzaioli LC, et al. Male osteoporosis: diagnosis and management – should the treatment and the target be the same as for female osteoporosis? Eur J Endocrinol 2020, 183: R75-93.

[9] Ferlin A, De Toni L, Agoulnik AI, et al. Protective role of testicular hormone INSL3 from atrophy and weakness in skeletal muscle. Front Endocrinol (Lausanne) 2018, 9: 562

[10] Giovanelli L, Quinton R, Cangiano B, et al. FSH and bone: comparison between males with central versus primary hypogonadism. Front Endocrinol (Lausanne) 2022, 13: 939897.