approfondimenti

Elegante e preciso excursus storico sui principali preparati a base di testosterone ad opera del nostro Dott. Paolo Facondo. L’informazione prima di tutto.


Il Testosterone costituisce l’indispensabile terapia sostitutiva nell’ipogonadismo maschile, al fine di migliorare i sintomi e i segni clinici dovuti al deficit di testosterone plasmatico [1][2]. L’obiettivo principale della terapia risiede nella normalizzazione dei livelli circolanti di testosterone. Le formulazioni farmaceutiche di Testosterone (T) disponibili in commercio in Italia comprendono le compresse per uso orale, i preparati transdermici e le formulazioni iniettive a breve e lunga durata d’azione [3].

Nella scelta della formulazione farmaceutica “più appropriata” per il trattamento dell’ipogonadismo maschile vanno tenute presenti le seguenti considerazioni generali: a) le compresse per uso orale presentano una farmacocinetica sfavorevole, che ne rende necessaria l’assunzione ogni otto ore, in corrispondenza di pasti che devono essere ricchi in lipidi (per favorire l’assorbimento del farmaco, che in ogni caso risulta difficoltoso). Tali preparati non sono quindi idonei a mantenere i livelli sierici di testosterone a valori desiderabili.; b) i preparati transdermici (cerotti o gel) presentano un assorbimento variabile da soggetto a soggetto, quindi il loro dosaggio va personalizzato. I cerotti a base di testosterone (oggi non più disponibili in Italia) possono portare a irritazione cutanea nel punto di applicazione, mentre le formulazioni in gel sono ad oggi le opzioni terapeutiche preferibili sia per praticità di utilizzo sia per cinetica di somministrazione (singola applicazione giornaliera, in grado di mantenere i livelli di testosterone nel range desiderato, con ridotta escursione a valori sopra o sotto fisiologici).; c) i preparati iniettivi a breve durata d’azione comportano delle ampie oscillazioni dei livelli sierici di testosterone, raggiungendo inopportuni livelli sovra-fisiologici nei giorni successivi all’iniezione.; d) i preparati iniettivi a lunga durata d’azione presentano una migliore stabilità dei livelli plasmatici di testosterone (rispetto ai preparati iniettivi a breve durata) durante il periodo che intercorre tra due somministrazioni (in genere 12 settimane), ma la lunga durata d’azione non ne permette una rapida interruzione (laddove necessaria una sospensione di terapia) e comporta una prolungata persistenza di eventuali effetti collaterali.

Analizziamo ora meglio le diverse formulazioni di T disponibili in Italia, riferendoci al sito dell’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) [4] che costantemente aggiorna lo stato dell’arte (al momento l’ultimo aggiornamento è al 29/09/2020) in merito alla disponibilità in commercio dei farmaci in Italia, dando pronta segnalazione di eventuali carenze ed indisponibilità, e segnalando i farmaci temporaneamente carenti per cui è possibile richiedere ad AIFA l’autorizzazione all’importazione del farmaco dall’estero (sul sito dell’AIFA è descritta la procedura per il rilascio dell’autorizzazione per l’importazione, a strutture sanitarie autorizzate, dei farmaci analoghi disponibili all’estero e carenti in Italia) [4].

TESTOSTERONE IN SOMMINISTRAZIONE INTRAMUSCOLARE

Il T esterificato in posizione 17-beta può essere somministrato anche per via intramuscolare, e in tale formulazione ha un’emivita maggiore rispetto alle formulazioni orali. Le formulazioni intramuscolari sono costituite da esteri di T. In Italia sono disponibili formulazioni in fiale contenenti T propionato a breve durata d’azione (come TESTOVIS 100 mg ½ o 1 fl i.m. ogni 3-7 giorni) oppure miscele di esteri di T a breve e lunga durata d’azione (come SUSTANON 250 mg 1 fl i.m. ogni 1-3 settimane, che è una miscela contenente T proprionato/ fenilpropionato/ isocaproato/ decanoato) oppure formulazioni depot di T enantato o undecanoato a lunga durata d’azione. Esempio di formulazione im a breve durata d’azione è SUSTANON (1 fl ogni 1-3 sett.), che era stato segnalato (da AIFA) carente in Italia per alcuni mesi nel 2019 (dal 15/01/2019 al 01/05/2019, per problemi produttivi, con autorizzazione all’importazione dall’estero in tale periodo), mentre oggi è disponibile in commercio [4]. Tuttavia, utilizzando formulazioni a breve durata d’azione, l’intervallo tra due successive somministrazioni si associa a livelli particolarmente oscillanti di testosteronemia (valori progressivamente sovra-fisiologici, fisiologici e sotto-fisiologici). Per questo motivo, tali formulazioni non sono consigliate, mentre sono preferite – per minor oscillazione nei valori di testosteronemia – le formulazioni di T a lento rilascio (formulazioni depot, a lunga durata d’azione).
In Italia non sono al momento disponibili in commercio le formulazioni di T enantato a lento rilascio (TESTOVIRON), mentre sono disponibili di T undecanoato (NEBID). Il T undecanoato è l’estere del testosterone con assorbimento sistemico più lento, pertanto è quello a durata d’azione più lunga. Il T undecanoato in sospensione oleosa, somministrato per via intramuscolare, presenta un’emivita di 50-130 giorni e viene somministrato ad intervalli di 10-14 settimane (in genere ogni 12 settimane), con un intervallo di 6 settimane tra la prima e la seconda iniezione (complessive 4-5 somministrazioni annuali) [6]. I livelli di testosteronemia più costanti (rispetto alle formulazioni a rapido rilascio) rendono il T undecanoato la formulazione depot preferita, seppure gli svantaggi di questa formulazione debbano essere attentamente valutati. In particolare, la lunga durata d’azione non consente una rapida sospensione della terapia (in caso di necessità di ridurre i valori di testosteronemia) e comporta una prolungata persistenza di eventuali effetti collaterali (se insorti). Per tale motivo, i preparati di T a lunga durata d’azione sono sconsigliati nei pazienti anzianicardiopatici. I principali preparati di T intramuscolo sono dunque:

• TESTOVIRON (attualmente non disponibile in Italia)
  Testosterone enantato – Formulazione iniettabile a rilascio prolungato per uso intramuscolare, 1 fiala 250 mg/mL ogni 2/4 settimane – Ditta produttrice: Bayer S.p.A – TESTOVIRON è attualmente nella lista AIFA dei farmaci temporaneamente carenti e non è disponibile in commercio in Italia dal 19-09-2018 per problemi produttivi. Secondo le indicazioni di AIFA [4], la fine della carenza in commercio in Italia di TESTOVIRON è prevista al 31/01/2021 (in precedenza AIFA aveva posto tale scadenza al 30/09/2019). E’ auspicabile dunque il rientro in commercio in Italia di tale farmaco nel 2021. Al momento tale farmaco è comunque nella lista AIFA dei farmaci per i quali è possibile farne richiesta per l’importazione dall’estero.
  
• NEBID
  Testosterone undecanoato – Formulazione iniettabile a rilascio prolungato per uso intramuscolare, 1 fiala i.m. 1000 mg/ 4 mL ogni 10/14 settimane – Ditta produttrice: Bayer S.p.A – Attualmente disponibile in Italia (da gennaio a giugno 2019 invece era carente in Italia per problemi produttivi e richiedibile per importazione dall’estero). – Nei pazienti con indicazione secondo nota 36, tale farmaco è erogabile in fascia A (a carico del Servizio Sanitario Nazionale) previo Piano Terapeutico Specialistico (Endocrinologo, Urologo, Andrologo) in nota 36 solo in alcune regioni italiane (es. Veneto), mentre è in fascia C (a pagamento a carico del paziente, è costoso) nella maggior parte delle regioni italiane (es. Lombardia). Inoltre, è erogabile in Fascia A in tutta Italia nei pazienti con Sindrome di Klinefelter, dato che per questa Sindrome la delibera AIFA DG n. 1223/2018 autorizza l’erogazione a carico del Servizio Sanitario Nazionale di tutti i farmaci a base di T undecanoato [7].

TESTOSTERONE IN SOMMINISTRAZIONE TRANSDERMICA

Esistono, ma non sono più disponibili in commercio in Italia dal 2015, formulazioni in cerotto rilascianti testosterone (TESTOPATCH, a tre diversi dosaggi). Per tali formulazioni, è richiesta l’applicazione sulla cute di due cerotti al giorno e la loro sostituzione ogni 48-72 ore. I cerotti transdermici vanno applicati la sera (attorno alle 22) su un’area asciutta della cute (schiena, addome, braccio o cosce), evitando zone soggette ad irritazione cutanea e con protuberanze ossee che potrebbero essere soggette a pressione prolungata durante la notte.
Sono invece disponibili in Italia le formulazioni transdermiche di T in gel. Si tratta di preparati in gel idroalcolico all’1-2% che vengono applicati al mattino su cute glabra (braccia, spalle, addome) e lasciati asciugare per circa 5 minuti (prima di vestirsi). Tali formulazioni in gel hanno un rilascio progressivo nell’organismo in circa 24 ore, con conseguente possibilità di somministrazione del farmaco una sola volta al giorno, al mattino [8]. L’applicazione cutanea giornaliera al mattino consente un rapido inizio dell’assorbimento dell’ormone (i livelli plasmatici di testosterone aumentano di 2-3 volte nelle prime 2-3 ore dall’applicazione). I preparati transdermici mimano in modo molto più fisiologico il ritmo circadiano del testosterone, mantenendone i valori entro i limiti fisiologici per circa 24 ore, senza picchi di testosteronemia (riducendo quindi anche l’incidenza di effetti indesiderati, rispetto alle altre formulazioni di T).
Esistono diverse formulazioni di T in gel transdermico. Tra queste, esistono 2 farmaci in gel all’1% (pari a 50 mg di T, in 5 g di prodotto): TESTIM (gel in tubetti) e TESTOGEL (gel in bustine, ditta produttrice: Laboratories Besins International). In Italia, TESTIM è nella lista AIFA dei farmaci carenti, in quanto ne è cessata la commercializzazione in Italia dal 1/5/2018 (da allora, è in esaurimento scorte). TESTIM è comunque nella lista AIFA dei farmaci richiedibili per importazione dall’estero [4]. Invece, TESTOGEL è stato recentemente nella lista AIFA dei farmaci temporaneamente carenti in Italia dal 30/11/2018 al 28/06/2020 (in tale periodo era non disponibile in Italia per problemi commerciali ed era richiedibile per importazione dall’estero), mentre dal 28/06/2020 è segnalato da AIFA come tornato disponibile [4]. In ogni caso, TESTIM e TESTOGEL non sono in nota 36 (non sono rimborsabili dal Servizio Sanitario Nazionale) e la dose di questi preparati non è personalizzabile (sono monouso, in tubetti o bustine, non dotati di dosatore multi-dose).
Disponibili in commercio in Italia ed attualmente ampiamente utilizzati sono invece i preparati transdermici di T in gel al 2%. Si tratta di due formulazioni in gel al 2%, entrambi prescrivibili in Italia in fascia A (a carico del Servizio Sanitario Nazionale, per pazienti con indicazione secondo nota 36), previo Piano Terapeutico Specialistico (Endocrinologo, Urologo, Andrologo) in Nota 36:

• TOSTREX
  Testosterone – Formulazione in gel transdermico al 2%, in tubi multidose – Un puff di applicazione = 10 mg – Ditta produttrice: Kyowa Kirin Srl – Farmaco erogabile in Fascia A, in Nota 36.
  
  
• TESTAVAN
  Testosterone – Formulazione idroalcolica altamente viscosa in gel transdermico al 2%, in tubi multidose – Un puff di applicazione = 23 mg – Ditta produttrice: Ferring – Farmaco erogabile in Fascia A, in Nota 36 (determina AIFA del 5 dicembre 2019) [9].

TOSTREX e TESTAVAN sono disponibili in tubi multi-dose (dotati di dosatore); per ogni puff (“scatto”) di applicazione, TOSTREX “eroga” 10 mg di T, mentre TESTAVAN “eroga” 23 mg di T. Rispetto al TOSTREX, con TESTAVAN la quantità di gel rilasciata (per ottenere pari concentrazione di farmaco) è più bassa (1,15 g), grazie alla maggiore biodisponibilità del preparato (formulazione in gel idroalcolico altamente viscoso).
TOSTREX e TESTAVAN, grazie alla formulazione in tubi multi-dose con dosatore, rispetto agli altri preparati di T, hanno il vantaggio (oltre al fatto di essere rimborsabili con il Servizio Sanitario Nazionale e di offrire una cinetica ottimale con valori di testosteronemia adeguati per 24 ore) di potere personalizzare la dose (n applicazioni die, in base alle esigenze del paziente). Il rischio di ipersensibilità cutanea a questi preparati è minimo.
TOSTREX consente l’applicazione di gel sulla cute, che va poi frizionato con la mano, per spalmare il prodotto sulla cute sino a farlo asciugare in 2-5 minuti prima di vestirsi (è quindi importante poi lavarsi bene le mani per evitare restino minimi residui di gel di T sulla mano). Invece TESTAVAN è fornito anche di tappo applicatore (per spalmare il prodotto) e in tal modo fornisce una somministrazione “hands-free”, con dunque minimo rischio di esposizione di farmaco sulla mano.

ALTRE FORMULAZIONI DI T NON DISPONIBILI O NON PIÙ IN COMMERCIO IN ITALIA

Esistono anche altre preparazioni di T attualmente non disponibili o non più in commercio in Italia:

• Striant: T in compresse buccali muco-adesive (60 mg), adesivo buccale da applicare quotidianamente sulla mucosa gengivale. Era disponibile in commercio in Italia fino al 2015, poi ritirato e non più disponibile;
• TESTO ENANT: T enantato 250 mg in fiale i.m., 1 fl i.m. ogni 2-4 settimane. Era disponibile fino al 2018, poi ritirato dal commercio. Disponibile all’estero ma non è nella lista AIFA dei farmaci richiedibili in Italia per importazione dall’estero;
• Androgel: formulazioni di idro-T in gel transdermico. Era disponibile fino al 2016, poi ritirato dal commercio;
• Axxeron: preparato di T transdermico. Rinuncia all’immissione in commercio nel 2017;
• Androderm e Intrinsa: T in cerotto transdermico. Androderm è stato ritirato dal commercio nel 2007, mentre Intrinsa nel 2012. Oltre che nel maschio ipogonadico, Intrinsa era utilizzabile anche nella donna con desiderio sessuale ipoattivo.

TABELLA RIASSUNTIVA SULLE PRINCIPALI FORMULAZIONI DI TESTOSTERONE (T) DISPONIBILI

NOME COMMERCIALE	FORMULAZIONE E SOMMINISTRAZIONE	POSOLOGIA	VANTAGGI	SVANTAGGI	DISPONIBILI IN ITALIA	FASCIA A (NOTA 36)
ANDRIOL	T undecanoato, 40 mg capsule molli	2-4 capsule al die	somministrazione orale	somministrazioni frequenti, cinetica non ottimale, sconsigliato	attualmente si (previsto ritiro dal commercio il 31/12/2020)	si
TESTOVIS	T propionato, 100 mg fiale im	½ o 1 fl ogni 3-7 die	basso costo	somministrazioni frequenti, cinetica non ottimale, sconsigliato	si	si
SUSTANON	Miscela di T propionato / fenilpropionato / isocaproato / decanoato, 250 mg fiale im	1 fl ogni 1-3 sett	costo contenuto	cinetica non ottimale	si	no
TESTO ENANT	T enantato, 250 mg fiale im	1 fl ogni 2-4 sett	–	–	no, ritirato nel 2018	–
TESTOVIRON	T enantato, 250 mg fiale im	1 fl ogni 2-4 sett	costo contenuto, somministrazioni meno frequenti	cinetica non ottimale	attualmente no (previsto rientro nel 2021); richiedibile importazione dall’Estero	no
NEBID	T undecanoato, 1000 mg fiale im	1 fl ogni 10-14 sett	somministrazione trimestrale	alto costo, volume di iniezione elevato (4 ml), lunga persistenza eventuali eff. collaterali	si	solo in alcune regioni; in tutta Italia in pz Klinefelter
TESTOPATCH	T cerotto, 15 o 22.5 o 30 mg	2 cerotti ogni 48-72 ore	comodità impiego	possibile irritazione cutanea	no, ritirato dal 2015	–
TESTIM	T gel, 50 mg in tubetto da 5 g	1 tubetto die	comodità impiego	costo elevato, dose non personalizzabile	no, in esaurimento scorte dal 2018; richiedibile importazione dall’Estero	no
TESTOGEL	T gel, 50 mg in bustine	1 bustina die	comodità impiego	costo elevato, dose non personalizzabile	tornato disponibile da giugno 2020 (in precedenza, carente e richiedibile importazione dall’Estero)	no
TOSTREX	T gel al 2%, in tubetti multidose	n puff die (1 puff=10 mg T)	comodità impiego, cinetica ottimale, dose personalizzabile	–	si	si
TESTAVAN	T gel al 2%, in tubetti multidose	n puff die (1 puff=23 mg T)	comodità impiego, cinetica ottimale, dose personalizzabile	–	si	si

BIBLIOGRAFIA / APPROFONDIMENTI

[1] Tratto da SIAMS (Società Italiana di Andrologia e Medicina della Sessualità). Terapia sostitutiva nell’ipogonadismo maschile.

[2] Isidori AM, Balercia G, Calogero AE, Corona G, Ferlin A, Francavilla S, et al. Outcomes of androgen replacement therapy in adult male hypogonadism: recommendations from the Italian society of Endocrinology. J Endocrinol Invest. 2014.

[3] Carenza di farmaci a base di androgeni. AME news farmaci. 2019.

[4] http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/carenze-e-indisponibiltà

[5] Bagchus WM, Hust R, Maris F, Schnabel PG, Houwing NS. Important effect of food on the bioavailability of oral testosterone undecanoate. Pharmacotherapy. 2003.

[6] Schubert M, Minnemann T, Hubler D, Rouskova D, Christoph A, Oettel M, et al. Intramuscular testosterone undecanoate: pharmacokinetic aspects of a novel testosterone formulation during long-term treatment of men with hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 2004.

[7] Determina AIFA DG n. 1223/2018. GU Serie Generale n.180 del 04-08-2018.

[8] Wang C, Swerdloff RS, Iranmanesh A, Dobs A, Snyder PJ, Cunningham G, et al. Transdermal testosterone gel improves sexual function, mood, muscle strength, and body composition parameters in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab. 2000.

[9] Riclassificazione del medicinale per uso umano «Testavan», ai sensi dell’articolo 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n. 537. Determina n. 1814/2019 del 5/12/19. 19A07985. GU Serie Generale n. 300 del 23-12- 2019.