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Quando un amico accoglie con piacere una sfida scientifica non solo i rapporti si consolidano ma tutti ne possono trarre beneficio. E’ quanto avvenuto con il Dott. Paolo Facondo che in questo bel testo puntualizza il senso e l’indicazione delle terapie con antiossidanti nei pazienti affetti da infertilità idiopatica. Grazie davvero!


L’infertilità maschile è, purtroppo, un problema in incremento, tanto che recenti stime ipotizzano che sia presente in circa il 7-8 % degli uomini in età potenzialmente fertile [1]. In circa il 30-50 % dei casi, però, la sua causa è sconosciuta o comunque non attribuibile ad un singolo fattore specifico. Si tratta quindi spesso di infertilità maschile idiopatica, che è quella condizione, senza una causa precisa, in cui si riscontrano una o più alterazioni dei valori spermatici all’esame del liquido seminale in un contesto di infertilità di coppia (= mancato concepimento dopo almeno 1 anno di regolari rapporti non protetti).

Tuttavia, recenti evidenze suggeriscono che un ruolo importante nell’infertilità maschile idiopatica possa essere svolto dal cosiddetto Stress Ossidativo [2]. Quest’ultimo, parlando di infertilità maschile, si configura quando nel liquido seminale del paziente vi è un eccesso di radicali liberi dell’ossigeno (ROS), che, se presenti a livelli elevati, non riescono ad essere neutralizzati dai sistemi antiossidanti (normalmente presenti nel liquido seminale), i quali sono costituiti da sostanze enzimatiche (superossido dismutasi, catalasi, glutatione perossidasi) e sostanze non enzimatiche (vitamine B e E, Coenzima Q10, myoinositolo, acido alfa lipoico, carnitina, N-acetyl cisteina, zinco e selenio) [3]. Quando l’eccesso di ROS eccede questi sistemi antiossidanti, si configura il quadro di stress ossidativo, che causa danno alle cellule spermatiche [4].

È però importante sottolineare che è l’eccesso di ROS a danneggiare lo spermatozoo, e non invece la presenza in sé di ROS nel liquido seminale. Infatti, fisiologicamente, le cellule spermatiche producono ROS che, entro una determinata soglia, sono indispensabili per le funzioni riproduttive degli spermatozoi (in particolare per la condensazione della cromatina, la funzione mitocondriale, maturazione e motilità spermatica, il processo di capacitazione e la reazione acrosomiale). L’eccesso di ROS è invece nefasto per gli spermatozoi, essendo questi particolarmente sensibili al danno ossidativo [5]. In particolare, lo stress ossidativo danneggia la membrana plasmatica degli spermatozoi (alterandone numero, motilità e morfologia) e soprattutto porta ad aumentata frammentazione del DNA spermatico. L’estrema vulnerabilità degli spermatozoi allo stress ossidativo deriva principalmente dalla presenza massiva di acidi grassi insaturi nella loro membrana plasmatica, i quali (in presenza di eccesso di ROS) sono soggetti a perossidazione lipidica, che comporta perdita di integrità di membrana, ossidazione proteica, apoptosi e danno al DNA spermatico [4],[5].

In generale, l’eccesso di ROS nel liquido seminale può essere riscontrato, oltre che nel contesto di infertilità maschile idiopatica, anche in molteplici cause note di infertilità maschile, tra cui infezioni-infiammazioni delle ghiandole seminali (MAGI= male accessory glands inflammations-infections), obesità, abuso di alcol o droghe, fumo, varicocele e agenti tossici. È dunque stimato che una elevata percentuale di uomini infertili abbia elevati livelli seminali di ROS, tanto che alcuni autori hanno recentemente proposto la definizione di MOSI (Infertilità Maschile da Stress Ossidativo) per caratterizzare una gran parte di pazienti con infertilità maschile idiopatica [6].

QUINDI, COME IDENTIFICARE QUESTA CONDIZIONE (MOSI) NEL CONTESTO DI UN UOMO CHE SI PRESENTA ALLA NOSTRA ATTENZIONE PER PROBLEMI DI INFERTILITÀ?

La presenza di stress ossidativo può essere riscontrata con metodiche dirette di dosaggio dei ROS nel liquido seminale (metodiche a cui raramente si ricorre nella pratica clinica), ma in genere (più semplicemente) si evidenzia indirettamente per il riscontro di anomalie all’esame del liquido seminale: alterazioni nella motilità (astenozoospermia) e/o nella morfologia (teratozoospermia) e/o nel numero (oligozoospermia) degli spermatozoi possono segnalare la presenza di ridotta fertilità maschile dovuta a stress ossidativo (danno agli spermatozoi, causato dell’eccesso di ROS). Oltre all’OAT (oligo-asteno-terato zoospermia), un altro importante parametro che può indicare la presenza di danno da stress ossidativo è un alto indice di frammentazione (DFI) del DNA spermatico (indagine più approfondita che si può svolgere all’esame del liquido seminale) [7]. Un DFI spermatico molto alto (>20-30%) è considerato il principale marker di stress ossidativo seminale ed è dimostrato correlare con ridotti tassi di gravidanze (spontanee o assistite) [8]. Altri predittori seminali di danno ossidativo possono essere l’iperviscosità seminale, un volume ridotto di liquido seminale (ipoposia) e la presenza di necrozoospermia (elevata presenza di spermatozoi non vitali nel liquido seminale).

DUNQUE, COME GESTIRE QUESTI PAZIENTI?

n conseguenza alle suddette evidenze sul ruolo dello stress ossidativo nell’infertilità maschile, si è iniziato a valutare se negli uomini con ridotta fertilità potesse avere un effetto positivo la terapia con antiossidanti. Questi ultimi sono infatti in grado di ridurre i livelli in eccesso di ROS nel liquido seminale e quindi la supplementazione con prodotti antiossidanti ha potenzialmente un logico razionale per il trattamento dell’infertilità maschile idiopatica (in particolare, nei pazienti con alto DFI spermatico), al fine di avere un beneficio sulla qualità del liquido seminale e quindi (potenzialmente) di aumentare i tassi di gravidanze (spontanee o medicalmente assistite).
Ad oggi, infatti, sono disponibili in commercio molte formulazioni antiossidanti (contenenti diverse sostanze nutraceutiche in combinazione, così da sfruttarne il loro effetto sinergico) e le più utilizzate (a vari dosaggi e combinazioni) sono a base di Myo-inositolo, Acido Alfa Lipoico, Coenzima Q10, Carnitina, N-acetylcisteina, acido folico, zinco, selenio e vitamine [9]. Queste sostanze sono antiossidanti normalmente presenti nel liquido seminale e la loro supplementazione può quindi rivelarsi utile nel paziente con stress ossidativo seminale al fine di riparare i danni da perossidazione lipidica e da ossidazione delle proteine e del DNA spermatico (riducendo così l’apoptosi degli spermatozoi) e al fine di regolare le funzioni riproduttive degli spermatozoi (tramite azioni antinfiammatorie e di stimolo all’espressione di proteine essenziali per la spermatogenesi). È infatti dimostrato da molte pubblicazioni che la terapia (svolta per almeno 3 mesi) con queste sostanze antiossidanti possa migliorare i parametri seminali (motilità, numero e morfologia degli spermatozoi e frammentazione del DNA spermatico) e i tassi di gravidanze [10], [11].Non sono inoltre riportati in letteratura effetti collaterali a seguito dell’utilizzo di questi prodotti.

Tuttavia, le evidenze circa la terapia antiossidante nell’infertilità maschile non sono concludenti e univoche e, purtroppo, non sempre questo trattamento si associa ad un miglioramento conclamato e significativo dei parametri seminali del paziente oppure il miglioramento che si evidenzia nei parametri seminali non in tutti i casi va di pari passo con un aumento nel tasso di gravidanze [12]. Di conseguenza, le principali linee guida attuali non hanno definito una precisa e vantaggiosa indicazione all’utilizzo della terapia antiossidante nell’infertilità maschile idiopatica. Infatti, una recente metanalisi ha definito solamente due antiossidanti (Coenzima Q10 e Carnitina) come in grado di migliorare i parametri seminali, senza però sostenere evidenti incrementi nel tasso di gravidanze [13]. Viceversa, l’European Academy of Andrology ha specificato che non vi sono evidenze che uno specifico antiossidante sia migliore di un altro (perché non sono stati eseguiti studi di comparazione tra i prodotti antiossidanti) e ha definito che non ci sono al momento valide dimostrazioni per porsi né a favore né contro l’utilizzo degli antiossidanti nei casi di infertilità maschile idiopatica [14]. Invece, la Società Italiana di Andrologia e Medicina della Sessualità (SIAMS) ha concluso che, nei casi in cui appropriatamente indicata, la terapia con antiossidanti può essere un utile supporto contro l’infertilità maschile. Nel dettaglio, la SIAMS suggerisce che la terapia antiossidante (eseguita per almeno tre mesi) possa essere indicata nei casi di infertilità maschile idiopatica, solamente al termine di un completo iter diagnostico (dopo avere escluso le principali cause conclamate di infertilità maschile e/o della partner femminile) e dopo avere evidenziato la presenza di alterazioni seminali “predittive” di stress ossidativo all’esame del liquido seminale [15]. Secondo le indicazioni SIAMS, dunque, il trattamento antiossidante andrebbe indicato nei casi di infertilità maschile idiopatica con OAT (oligoastenoteratozoospermia) e/o, soprattutto, con alto indice di frammentazione (DFI) del DNA spermatico, oppure come terapia di supplemento per condizioni (associate ad eccesso di ROS) in cui la causa patogenetica è già stata trattata con terapia eziologica [15].

Rifacendoci a queste direttive, dunque, la presenza di alterazioni documentate nei parametri standard dell’esame del liquido seminale (motilità, morfologia e concentrazione spermatica) e, soprattutto, un alto DFI spermatico possono essere un’indicazione alla terapia antiossidante nell’infertilità idiopatica maschile, al fine di migliorare i parametri seminali e quindi (potenzialmente) aumentare i tassi di gravidanze (spontanee o a seguito di tecniche medicalmente assistite) [10], [15]. Dobbiamo però anche tenere presente che l’effetto della terapia antiossidante sul singolo paziente è molto variabile e, soprattutto, che questo trattamento non è opportuno in tutti i pazienti infertili.

QUINDI, COME SI DEVONO PORRE IL MEDICO ED IL PAZIENTE DI FRONTE A QUESTO ARGOMENTO?

La letteratura scientifica, presente in tema di “antiossidanti nell’infertilità maschile”, è effettivamente molto ampia e i risultati in merito all’efficacia dei prodotti antiossidanti sulla qualità seminale non sono sempre concordanti. Infatti, la terapia antiossidante non è assolutamente indicata in tutti i pazienti con problemi di infertilità maschile, ma la sua eventuale utilità in un determinato paziente può essere stabilita dallo specialista Endocrinologo-Andrologo, al termine di un completo iter diagnostico che indaghi a 360°il problema di fertilità della coppia. Infatti, nonostante “spopolino” in Internet prodotti antiossidanti proposti come efficaci in tutti i casi e in tutte le situazioni, è bene diffidare da questi slogan. Gli antiossidanti, infatti, in certi casi di infertilità maschile possono essere assolutamente utili, mentre in altri decisamente inutili (o addirittura controproducenti). Come precedentemente indicato, infatti, la produzione seminale di ROS (se non eccessiva) è importante per la funzione spermatogenica e quindi l’indiscriminato uso di antiossidanti potrebbe paradossalmente anche esacerbare il danno alle cellule spermatiche (inducendo uno stato di Stress Riduttivo) in uomini infertili senza stress ossidativo [16].

Pertanto, risulta fondamentale, prima di prescrivere tale terapia, identificare il sottogruppo di pazienti con infertilità maschile idiopatica che possano realmente beneficiare del trattamento antiossidante, in termini di miglioramento dei parametri del liquido seminale. Tale sottogruppo di pazienti, come indicato da un recente studio del nostro gruppo di ricerca [17], potrebbero essere maschi giovani-adulti con diagnosi di infertilità maschile idiopatica, normali volumi testicolari, normali valori ormonali riproduttivi e alto DFI (prima di svolgere la terapia). In questo sottogruppo di pazienti, infatti, abbiamo dimostrato che la terapia antiossidante è in grado di migliorare i parametri seminali (in particolare, aumentando la percentuale di pazienti normozoospermici e, ancora più importante, riducendo significativamente il DFI spermatico, soprattutto in pazienti con alto DFI prima della terapia) [17]. In questo sottogruppo di pazienti infertili, quindi, il trattamento antiossidante (assunto per almeno tre mesi), grazie soprattutto alla riduzione del DFI, potrebbe incrementare il tasso di gravidanze spontanee o assistite [18].

Quindi, è possibile concludere che la terapia antiossidante può essere un valido supporto per un determinato sottogruppo di pazienti con infertilità maschile idiopatica che ricercano una gravidanza (spontanea o assistita). Oltre alla terapia antiossidante, è indispensabile comunque, in ogni caso, nei pazienti con problemi di infertilità maschile, non trascurare tutte le possibili cause di stress ossidativo nel liquido seminale, in primis obesità e fumo. È pertanto indispensabile, anche e soprattutto in tema di infertilità maschile, insistere sull’importanza di aderire ad uno stile di vita sano e attivo (dieta bilanciata, esercizio fisico, cessazione del fumo). Questo vale sia per i pazienti con ridotta fertilità sia per tutti gli uomini, al fine di preservare il loro potenziale riproduttivo.

BIBLIOGRAFIA / APPROFONDIMENTI

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