approfondimenti

ra tutti i vaccini a disposizione quello per l’HPV è senz’altro il più bistrattato, in particolar modo nel genere maschile. È per questo che abbiamo chiesto al Dott. Facondo di puntualizzare le ultime evidenze scientifiche in materia come arma per non cadere complici dei pregiudizi di massa.

CENNI GENERALI SU HPV

L’infezione da HPV (Papilloma Virus umano) è una malattia sessualmente trasmessa (MST) tramite rapporti sessuali non protetti (genitale, anale, orale). L’HPV è un virus a DNA che fa parte della famiglia dei Papillomaviridae. Sono stati identificati ad oggi circa 200 sottotipi di HPV, di cui alcuni sono associati a proprietà oncogene. In dettaglio, in base al potenziale oncogeno (dipendente dalla propensione del sottotipo virale ad integrarsi nel DNA della cellula infettata), si possono suddividere i ceppi virali in sottotipi a basso rischio oncogeno (p.es. HPV 6 e 11) e ad alto rischio oncogeno (HPV 16,18, 31,33,45).
L’infezione da HPV è molto frequente nella popolazione, dato che a livello mondiale si stima che il 75% delle donne sessualmente attive si infetti almeno una volta nel corso della vita [1]. In Italia, si stima una prevalenza di infezione da HPV circa del 15-23% in donne in età sessualmente attiva, mentre in merito al sesso maschile non sono disponibili dati definitivi ma si stimano tassi considerevoli [1].

PATOLOGIE CAUSATE DA HPV

Ben noto è il ruolo patogenetico di HPV nella donna (con annessa raccomandazione allo screening ginecologico tramite PAP-TEST, HPV-Test ed eventuale colposcopia), ma purtroppo è spesso poco sottolineato che l’infezione da HPV può associarsi a diverse patologie anche nel maschio. L’HPV ha tropismo epiteliale e si replica a livello delle cellule della cute e delle mucose, in particolare delle regioni ano-genitale e oro-faringea, provocando nella maggior parte dei casi infezioni asintomatiche oppure dando luogo a patologie benigne (verruche, condilomi) o a patologie neoplastiche, in caso di sottotipi di HPV associati a proprietà oncogene [1]. Oltre alla nota associazione tra HPV e tumore della cervice uterina, vagina e vulva, l’infezione da HPV si associa in entrambi i sessi al tumore anale e del distretto testa collo (in particolare orofaringeo) mentre nel maschio vi è una stretta relazione tra HPV e tumore penieno [2].

HPV COME CAUSA DI INFERTILITÀ MASCHILE

È importante, a nostro avviso, sensibilizzare l’opinione medica e pubblica in merito al tema “HPV nell’uomo”, non solo per le patologie sopra elencate, ma anche perché è di recente crescente interesse il ruolo di HPV nell’infertilità maschile. Nell’iter diagnostico dell’infertilità maschile può infatti essere suggerita anche la ricerca (e la genotipizzazione) dell’ HPV nel liquido seminale (mediante metodica PCR) [3]. In particolare viene raccomandata nei casi di infertilità di coppia idiopatica, astenozoospermia (ridotta motilità spermatica), presenza nel liquido seminale di ASA (anticorpi anti-spermatozoo) e anamnesi positiva per infezione da HPV [3]. Negli uomini affetti da infertilità idiopatica, è stata riportata una elevata prevalenza (fino ad oltre il 25%) di infezione seminale da HPV [4]. In letteratura, è stata identificata la presenza di HPV nel tratto seminale maschile e nel liquido seminale, e tale riscontro è stato associato ad un peggioramento dei parametri seminali e della fertilità maschile (sia spontanea che assistita) [5]. La presenza di HPV è riscontrabile non solo sulle cellule di sfaldamento epiteliale, ma anche legato alla testa degli spermatozoi (reperto documentabile con FISH su liquido seminale per la ricerca di HPV-DNA, metodica tuttavia disponibile in pochi centri) [6]. Il meccanismo con cui l’HPV altera la fertilità maschile è principalmente legato ad una riduzione della motilità spermatica (astenozoospermia, dovuta al legame dell’HPV alla regione acrosomiale della testa dello spermatozoo) [7]. In aggiunta, è stato osservato che la presenza di HPV nel liquido seminale rappresenta uno stimolo immunogenico per lo sviluppo di anticorpi anti-spermatozoo (ASA) nel liquido seminale, i quali vanno a legarsi agli spermatozoi, inficiandone ulteriormente la motilità [8]. Inoltre, altro aspetto importante da considerare, è che diverse evidenze hanno associato l’infezione seminale da HPV ad aumentato tasso di aborti con conseguente riduzione del tasso cumulativo di gravidanze naturali e assistite [9]. Non è ancora chiaro quali siano i meccanismi responsabili di questo fenomeno, tuttavia alcuni studi suggeriscono che possa essere legato ad aumentata frammentazione del DNA spermatico o ad un aumentato tasso di apoptosi degli embrioni e ad una loro ridotta capacità di impianto uterino [6,8]. In ogni caso, per tale motivo, la ricerca di gravidanza spontanea o da PMA (procreazione medicalmente assistita) non è suggerita sino a eradicazione del virus, in caso di identificazione di HPV non solo nel liquido seminale ma anche direttamente adeso allo spermatozoo [10].

HPV, TERAPIA E VACCINAZIONE

Ad oggi non esiste una terapia eziologica contro l’infezione da HPV, per cui sono indispensabili il monitoraggio clinico-strumentale per la precoce identificazione di lesioni da HPV, il trattamento di tali lesioni e la vaccinazione profilattica per prevenire l’infezione da HPV [1]. La terapia dei condilomi e delle lesioni muco-cutanee provocate da HPV è prevalentemente chirurgica (trattamenti locali o crioterapia hanno un ruolo di supporto). Sono inoltre disponibili diversi vaccini per prevenire l’infezione da diversi sottotipi di HPV (in particolare verso quelli ad alto rischio oncogeno). In Lombardia tale vaccinazione viene offerta da SSN a partire dall’età di 11-12 anni: nelle femmine fino a17 anni e 364 giorni mentre nei maschi fino a 17 anni e 364 giorni a partire dalla coorte 2006. Vi sono poi delle categorie a rischio che possono comunque beneficiarne nonostante l’età: soggetti a rischio (p.es. HIV) e donne con diagnosi recente (inferiore ad un anno) di patologie della cervice uterina di grado uguale o superiore a CIN 2. Esiste infine una opportunità di co-pagamento per le donne dai 18 ai 45 anni, agli uomini dalla coorte 2005 e precedenti e fino a 45 anni (limiti da scheda tecnica).

MANAGEMENT DELL’INFEZIONE DA HPV NELL’INFERTILITÀ MASCHILE

Esistono ad oggi diverse strategie che devono essere suggerite per contrastare l’infezione seminale da HPV nel maschio e migliorarne la fertilità. In primis, è indispensabile un corretto counseling che deve essere fornito alla coppia in cui almeno un partner è infetto da HPV, al fine di ridurre la trasmissione e la persistenza del virus a livello seminale, agevolandone l’eliminazione e migliorando dunque la fertilità maschile [4]. Il counseling deve prevedere:

1) l’utilizzo del preservativo, anche per rapporti anali o orali;
2) attenta igiene del tratto riproduttivo e delle mani;
3) sospensione del fumo (per agevolare la risposta immunitaria volta all’eliminazione del virus);
4) rimozione di eventuali lesioni condilomatose (trattamento dermatologico);
5) uso di indumenti intimi ed asciugamani strettamente personali e loro lavaggio ad elevate temperature.

È stato infatti dimostrato che la stretta adesione a tale counseling comporta un significativo miglioramento nei tassi e nella rapidità di eradicazione dell’infezione da HPV, che diversamente richiede in genere nell’uomo un lungo periodo di tempo (spesso >18-24 mesi) per una eventuale eradicazione spontanea [11]. Tali strategie di counseling possono dunque risultare molto rilevanti, nel contesto di infertilità di coppia, al fine di favorire l’eradicazione del virus, con conseguente miglioramento della motilità spermatica e della fertilità maschile [11].
Oltre a tali suggerimenti, è di crescente interesse il potenziale ruolo della vaccinazione con finalità adiuvante contro HPV, cioè il potenziale utilizzo del vaccino nei maschi con infezione seminale persistente da HPV al fine di accelerare l’eliminazione del virus riducendone il tempo di persistenza nel tratto seminale (tramite stimolazione della risposta immunitaria) [12]. Tale vaccinazione adiuvante è stata anche evidenziata in grado di migliorare la motilità spermatica e la fertilità maschile in alcuni pazienti con infezione da HPV seminale [13]. Pertanto potrebbe essere proposta a pazienti con documentata infezione seminale persistente da HPV, che non si riesce ad eradicare (dopo almeno 6 mesi) tramite le strategie di counseling, al fine di provare ad agevolare la gravidanza spontanea o assistita.

In aggiunta, recentemente, alcuni autori hanno suggerito (come tecnica di PMA) l’utilità del lavaggio del liquido seminale, attraverso uno swim-up modificato con l’utilizzo di enzimi proteolitici (ialuronidasi), per favorire la completa eliminazione di HPV dalla superficie degli spermatozoi [14]. Tale procedura potrebbe essere indicata in coppie non particolarmente giovani per età riproduttiva e candidate a PMA, in cui non sono state sufficienti le strategie di counseling e l’eventuale vaccinazione adiuvante per l’eliminazione del virus [10].

BIBLIOGRAFIA

[1] World Health Organization (WHO). Global Strategy for the prevention and control of sexually transmitted infections: 2006-2015.

[2] Garolla A, et al. Testicular cancer and HPV semen infection. Front. Endocrin. 3:172. 2012.

[3] Practical Clinical and Diagnostic Pathway for the Investigation of the Infertile Couple. 2021. Front. Endocrinol. 11:591837.

[4] Foresta C et al. HPV-DNA sperm infection and infertility: from a systematic literature review to a possible clinical management proposal. Andrology, 2015, 3, 163–173.

[5] Garolla A, Pizzol D, Foresta C. The role of human papillomavirus on sperm function. Curr Opin Obstet Gynecol 23:232–237. 2011.

[6] Garolla A, Lenzi A, Palù G, Pizzol D, Bertoldo A, De Toni L, Foresta C. Human papillomavirus sperm infection and assisted reproduction: A dangerous hazard with a possible safe solution. Hum Reprod, vol. 27, no. 4, pp. 967–973, 2012.

[7] Foresta C, et al. Human papillomavirus found in sperm head of young adult males affects the progressive motility. Fertility and Sterility Vol. 93, No. 3, 2010.

[8] Garolla A, Pizzol D, Bertoldo A, De Toni L, Barzon L, and Foresta C. Association, prevalence, and clearance of human papillomavirus and antisperm antibodies in infected semen samples from infertile patients. Fertil Steril, vol. 99, no. 1, p. 125–131. 2013.

[9] Garolla A, Engl B, Pizzol D, Ghezzi M, Bertoldo A, Bottacin A, Noventa M, Foresta C. Spontaneous fertility and in vitro fertilization outcome. New evidence of human papillomavirus sperm infection. Fertil Steril, vol. 105, no. 1, p. 65–72e1, 2016.

[10] Muscianisi F et al. Is HPV the Novel Target in Male Idiopathic Infertility? A Systematic Review of the Literature. 2021. Front. Endocrinol. 12:643539.

[11] Garolla A, Pizzol D, Vasoin F, Barzon L, Bertoldo A, Foresta C. Counseling reduces HPV persistence in coinfected couples. J Sex Med, vol. 11, no. 1, pp. 127-35, 2014.

[12] Foresta C, Garolla A, Parisi S, Ghezzi M, Bertoldo A, Di Nisio A, and De Toni L. HPV Prophylactic Vaccination in Males Improves the Clearance of Semen Infection. EBioMedicine, pp. 1487-1493, 2015.

[13] Garolla A, De Toni L, et al. Human Papillomavirus Prophylactic Vaccination improves reproductive outcome in infertile patients with HPV semen infection: a retrospective study. SCIENTIFIC REPORTS. 2018; 8:912.

[14] De Toni L et al. Hyaluronidase-based swim-up for semen selection in patients with human papillomavirus semen infection. Biology of Reproduction, 2021, 104(1), 211–222.